清华团队在Nature发表膦抗原作为分子胶水连接BTN3A1-2A1活化Vγ9Vδ2 T 细胞

　　清华大学张永辉和湖北大学郭瑞庭合作发布于Nature(IF:64.8)的一篇文章，膦抗原作为分子胶水连接BTN3A1-2A1活化Vγ9Vδ2 T 细胞。

　　2003年，张永辉开始着手研究膦抗原的化学结构。2019年，张永辉团队的博士生杨云云解析了膦抗原与BTN3A1蛋白胞内段的晶体，从结构生物学的角度证实BTN3A1在γδT细胞识别“敌人”中扮演重要角色。

　　01研究背景

　　γδ T细胞在现代免疫治疗的研究中扮演着重要的角色。它们与αβ T细胞不同，主要通过识别肿瘤细胞及病原体产生的焦膦酸类代谢产物，即膦抗原来进行激活。然而，对于这些特殊的脂类代谢产物如何激活γδ T细胞的机制，长期以来一直是T细胞研究领域尚未回答的问题。

　　目前，围绕αβ T细胞的TCR-T细胞疗法面临着诸多挑战，而疫苗和佐剂的研发也未能充分利用γδ T细胞的响应机制。因此，深入了解γδ T细胞的免疫识别机制将为免疫治疗和疫苗研发提供新的策略和应用。

　　通过进一步探索γδ T细胞的激活机制，科学家们可以开发出更加有效的免疫治疗方法和疫苗接种策略，以更好地利用γδ T细胞的独特功能来对抗肿瘤和各种传染病。这对于改善人类健康和疾病治疗具有重要意义。

　　02研究结果

　　研究团队发现了一种“分子胶水”，它是由病原体(如结核杆菌、疟原虫或真菌)分泌的外源性膦抗原或肿瘤细胞代谢积累的内源性膦抗原充当的。这个“分子胶水”促进了膦抗原递呈分子跨膜乳糜蛋白BTN3A1与BTN2A1在靶细胞(病原体或肿瘤细胞)内部的紧密结合，导致胞外的BTN3A1与BTN2A1表位暴露，进而与γδ T细胞受体(γδ TCR)有效结合，从而激活γδ T细胞(如图所示)。这一发现解释了γδ T细胞具有“超强”免疫监视能力的原因，即在BTN3A1与BTN2A1蛋白的协同作用下，即使微量的膦抗原也能被γδ T细胞高效地“锁定”。团队进一步利用小分子探针、单细胞原子力显微镜等化学生物学和生物物理手段揭示了BTN3A1-膦抗原-BTN2A1的结合模式。

　　03结论

　　研究发现跨膜乳糜蛋白采取这种罕见的“由内而外”的信号传导模式帮助膦抗原激活了γδ T细胞，与传统的T细胞抗原识别模式截然不同，为γδ T细胞治疗带来了新思路，可以通过药物分子替代膦抗原，实现“分子胶水”的功能，为发展基于γδ T细胞治疗的小分子药物提供有效靶点，也为开发多重免疫应答的疫苗和佐剂提供新策略。

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文章名称： 清华团队在Nature发表膦抗原作为分子胶水连接BTN3A1-2A1活化Vγ9Vδ2 T 细胞

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