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作者：范诗语;马克涛;张幼怡;
单位：石河子大学医学院;新疆地方与民族高发病教育部重点实验室;北京大学第三医院心内科,血管医学研究所/血管稳态与重构全国重点实验室,北京大学/国家卫生健康委心血管分子生物学与调节肽重点实验室/心血管受体研究北京市重点实验室/中国医学科学院医学科研管理,代谢性心血管疾病基础与临床研究创新单元;
摘要：目的 本研究旨在通过加权基因共表达网络分析(weighteal gene co-expression network analysis, WGCNA)以及机器学习算法鉴定心力衰竭(heart failure, HF)发展过程中的关键基因。方法 从GEO数据库中获得数据集GSE141910作为训练集，GSE17800和GSE79962作为验证集。通过WGCNA以及3种机器学习算法筛选出与HF相关的关键基因。在线单细胞转录组学数据库分析关键基因在心脏中的细胞分布。免疫浸润分析关键基因与心脏免疫细胞丰度的相关性。使用ROC曲线下面积(area under curve, AUC)评估关键基因与HF的相关性。数据集GSE17800和GSE79962对筛选到的关键基因进行验证。对关键基因在主动脉功缩窄术(TAC)构建的小鼠心力衰竭模型以及血管紧张素Ⅱ(ANGⅡ)诱导的成纤维细胞转分化模型中的表达进行了qPCR验证。结果 通过WGCNA结合机器学习筛选到3个关键基因，分别是FRZB,ITIH5和SEZ6L。单细胞组学检索结果显示：FRZB,ITIH5和SEZ6L均高表达于心脏成纤维细胞。免疫浸润分析显示FRZB,ITIH5和SEZ6L的表达与成纤维细胞的数量呈正相关且在HF组中3个基因与成纤维细胞的相关性相较于CON组明显升高。ROC曲线分析显示FRZB,ITIH5和SEZ6L对HF鉴别诊断AUC分别为(0.989,0.973,1.000)。在数据集GSE17800中的验证结果显示，FRZB,ITIH5和SEZ6L在扩张性心肌病患者(dilated cardiomyopathy, DCM)组中表达明显上调，在数据集GSE79962中，FRZB,ITIH5在DCM组中明显上调。qPCR结果发现，小鼠心力衰竭模型以及ANGⅡ诱导的成纤维细胞转分化模型中FRZB,ITIH5和SEZ6L表达都明显增加。结论 在HF的发生发展中，FRZB,ITIH5和SEZ6L可能作为关键基因参与到HF发生发展中。
关键词：心力衰竭;;心脏纤维化;;加权基因共表达网络分析;;机器学习;;关键基因
基金资助：国家自然科学基金项目(81830009)
