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作者：任艳爽;张岩钊;姜昱卿;魏明月;姜宏卫;
单位：河南科技大学临床医学院河南科技大学第一附属医院内分泌代谢中心河南省罕见病重点实验室洛阳市临床多组学与转化医学重点实验室;
摘要：目的 通过转录组学初探一种胰高血糖素样肽/胰高血糖素双受体激动剂Mazdutide对高尿酸血症(hyperuricemia,HUA)大鼠的降尿酸作用及其潜在机制。方法 根据随机数字表法将Sprague Dawley大鼠分为8组(每组10只),分别是正常对照组(control,CON组),高脂对照组(high-fat diet control group,HFD组),模型组(hyperuricemia,HUA组),Mazdutide低、中、高剂量组(Maz-LD组、Maz-MD组、Maz-HD组),索马鲁肽组(Semaglutide,Sema组),别嘌呤醇组(allopurinol,ALL组)。对照组大鼠每日灌胃0.5%羧甲基纤维素钠溶液(sodium carboxymethylcellulose,CMC-Na),其余大鼠灌胃100 mg/kg腺嘌呤和1 000 mg/kg氧嗪酸钾诱导HUA模型,Maz-LD组、Maz-MD组、Maz-HD组每3天1次皮下注射0.025 mg/kg、0.05 mg/kg、0.075 mg/kg的Mazdutide,Sema组每3天1次皮下注射0.05 mg/kg的Semaglutide,ALL组每日灌胃25 mg/kg的别嘌呤醇。连续给药19 d,检测大鼠血清尿酸(serum uric acid,SUA)、肌酐(serum creatinine,SCr)、尿尿酸(urinary uric acid,UUA)、尿蛋白(urine protein,U-Pro)水平;苏木素-伊红(hematoxylin and eosin,HE)染色观察肾脏组织病理变化;通过转录组学探索Mazdutide在HUA大鼠中的作用。结果 与HUA组比较,Maz-MD组、Maz-HD组与Sema组都降低了大鼠体重,别嘌呤醇对体重无影响;Maz-LD组SUA、SCr水平明显降低(P<0.05),Maz-MD组SUA、SCr、U-Pro水平显著降低(P <0.01、P <0.05、P <0.01),Maz-HD组SUA、SCr水平显著降低(P<0.01);各组UUA水平无明显差异。苏木素-伊红染色结果发现,Mazdutide改善了HUA大鼠的肾脏组织病理学变化。肾脏转录组学发现Mazdutide干预后,GCGR、Slc22a7、Slc23a3、Aqp2的表达量显著上调(P<0.001、P<0.05、P <0.01、P <0.05),Dnmt3a、Rest、Foxn3、Atp7a、Slc4a7 (P <0.000 1、P <0.01、P <0.01、P<0.01、P<0.05)的表达量显著下调,相关KEGG显著富集通路有胆汁分泌,肾素-血管紧张素系统,组氨酸代谢,铂耐药性,造血细胞系,补体和凝血级联反应。结论 皮下注射0.05 mg/kg和0.075 mg/kg的Mazdutide (每3天1次)可显著降低HUA大鼠的SUA水平,改善肾功能、肾脏组织病理情况,且明显降低大鼠体重;通过回调GCGR、Slc22a7、Slc23a3、Aqp2、Dnmt3a、Rest、Foxn3、Atp7a、Slc4a7基因的表达水平,减少尿酸生成的前体物质,调节糖脂代谢、嘌呤代谢、胆汁分泌达到降尿酸作用。
关键词：高尿酸血症;;胰高血糖素样肽-1/胰高血糖素双受体激动剂;;转录组学
基金资助：河南省医学科技攻关计划省部共建重大项目(SBGJ202301010)~~
