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作者：牛凯琦;昌贺;律广富;郑彭予;迟雪婷;周佳;王雨辰;黄晓巍;
单位：长春中医药大学药学院临床药学与中药药理教研室;长春中医药大学吉林省人参研究科学院中药药理组;长春中医药大学东北亚中医药研究院基础研究所;
摘要：目的:探讨黄芪甲苷(AS-Ⅳ)对顺铂(CDDP)所致小鼠肝损伤的抑制作用,并阐明其可能的作用机制。方法:40只体质量为18～22 g的C57BL/6雄性小鼠随机分为对照组、模型组、AS-Ⅳ组和腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)抑制剂(Compound C)+AS-Ⅳ组。对照组和模型组小鼠灌胃等量生理盐水,连续给药9d;AS-Ⅳ组和Compound C+AS-Ⅳ组小鼠灌胃AS-Ⅳ水溶液(150 mg·kg~(-1)·d~(-1));实验第6天Compound C+AS-Ⅳ组小鼠腹腔注射Compound C (20 mg·kg~(-1));第7天除对照组小鼠腹腔注射生理盐水外,其余各组小鼠腹腔注射20 mg·kg~(-1) CDDP建立小鼠肝损伤模型,48 h后处死小鼠。收集各组小鼠血清和肝组织,采用试剂盒检测各组小鼠血清中天冬氨酸氨基转移酶(AST)和丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平以及肝组织中超氧化物歧化酶(SOD)和过氧化氢酶(CAT)活性及丙二醛(MDA)水平,HE染色法观察各组小鼠肝组织病理形态学表现,免疫组织化学染色法检测各组小鼠肝组织中谷胱甘肽过氧化物酶4 (GPX4)、铁蛋白重链1 (FTH1)和铁死亡抑制蛋白1 (FSP1)的蛋白表达水平,Western blotting法检测各组小鼠肝组织中核因子E2相关因子2(Nrf2)、血红素氧合酶1 (HO-1)和AMPK蛋白表达水平。结果:与对照组比较,模型组小鼠血清中AST和ALT水平明显升高(P<0.01),肝组织中SOD和CAT活性明显降低(P<0.01),MDA水平明显升高(P<0.01);与模型组比较,AS-Ⅳ组小鼠血清中AST和ALT水平明显降低(P<0.01),肝组织中MDA水平降低(P<0.01),SOD和CAT活性升高(P<0.01);与AS-Ⅳ组比较,Compound C+AS-Ⅳ组小鼠血清中AST和ALT水平升高(P<0.01),肝组织中MDA水平升高(P<0.05),SOD和CAT活性降低(P<0.01)。HE染色,与对照组比较,模型组小鼠肝脏损伤程度增强,肝细胞排列紊乱,部分肝细胞水肿;与模型组比较,AS-Ⅳ组小鼠肝脏形态恢复正常;与AS-Ⅳ组比较,Compound C+AS-Ⅳ组小鼠肝细胞排列紊乱且边缘较为模糊。免疫组织化学法,与对照组比较,模型组小鼠肝组织中GPX4、FTH1和FSP1蛋白表达水平降低(P<0.05);与模型组比较,AS-Ⅳ组小鼠肝组织中GPX4、FTH1和FSP1蛋白表达水平升高(P<0.05);与AS-Ⅳ组比较,Compound C+AS-Ⅳ组小鼠肝组织中GPX4、FTH1和FSP1蛋白表达水平降低(P<0.05或P<0.01)。Western blotting法,与对照组比较,模型组小鼠肝组织中Nrf2、HO-1和AMPK蛋白表达水平降低(P<0.01);与模型组比较,AS-Ⅳ组小鼠肝组织中Nrf2、HO-1和AMPK蛋白表达水平升高(P<0.01);与AS-Ⅳ组比较,Compound C+AS-组小鼠肝组织中Nrf2、HO-1和AMPK蛋白表达水平降低(P<0.01)。结论:AS-Ⅳ可以减轻CDDP引起的小鼠肝损伤,其作用机制可能与AS-Ⅳ调控AMPK/Nrf2/HO-1信号通路及铁死亡有关。
关键词：黄芪甲苷;;顺铂;;肝损伤;;铁死亡;;腺苷酸活化蛋白激酶
基金资助：吉林省科技厅青年成长科技计划项目（20210508001RQ）;; 吉林省教育厅科学技术一般项目（JJKH20210975KJ）
