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作者：陈雪利;孙小姗;宋帅;苏涌;夏泉;刘加涛;
单位：安徽医科大学第一附属医院药剂科;国家中医药管理局中药化学三级实验室;
摘要：目的 根据CYP2C19基因多态性与血药浓度监测结果，分析伏立康唑(VRC)与他克莫司、环孢素等免疫抑制剂相互作用及CYP2C19基因多态性对二者相互作用和不良反应(ADR)的影响，为制定个体化VRC联合免疫抑制剂用药方案提供依据。方法 采用二维液相色谱法检测VRC血药浓度，焦磷酸测序法检测患者的CYP2C19基因多态性，并同时检测合并使用的免疫抑制剂浓度。分析CYP2C19基因多态性、VRC和免疫抑制剂血药浓度及ADR的关系。结果 该研究共入组61例患者，CYP2C19*2和CYP2C19*3的突变率分别为54.1%(33/61)和9.84%(6/61)。CYP2C19快代谢、中间代谢和慢代谢者的VRC血药浓度分别为(4.44±3.46)、(3.62±3.02)和(10.05±1.46)μg/ml,差异有统计学意义(P<0.05)。联用VRC后他克莫司血药浓度显著高于联用前[(13.4±9.2)ng/ml vs(6.5±3.6) ng/ml;P=0.002],且联合用药后他克莫司血药浓度随VRC浓度的升高而升高。联合使用免疫抑制剂的患者VRC浓度低于未联合免疫抑制剂的患者[(3.81±3.48)μg/ml vs(5.84±3.71)μg/ml;P=0.032)],联合使用环孢素的患者血VRC浓度显著下降(P<0.01),但联合他克莫司和吗替麦考酚对VRC血药浓度无显著影响。45.90%(28/61)的患者发生ADR,发生ADR的患者VRC浓度显著高于未发生ADR者[(7.07±3.43)μg/ml vs(3.06±2.90)μg/ml;P<0.001],且CYP2C19基因型相同的患者中有ADR者的血药浓度也高于无ADR者。结论 CYP2C19基因多态性可显著影响VRC的血药浓度和ADR,VRC与他克莫司等免疫抑制剂存在显著的相互作用。CYP2C19基因多态性联合治疗药物监测可提高他克莫司和VRC个体化用药水平，并有望最大限度地降低毒性和提高治疗效果。
关键词：CYP2C19;伏立康唑;基因多态性;免疫抑制剂;治疗药物监测;个体化治疗;二维液相色谱
基金资助：安徽省“十三五”临床重点专科建设项目(编号：卫科教秘[2017]529号); 安徽省高校优秀青年人才支持计划项目(编号：gxyq2020008); 安徽医科大学2020年大学生创新创业训练计划项目(编号：S202010366010)~~
