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作者：徐林瑞;张译予;崔家齐;丛显铸;李爽;葛佳瑜;孔雨佳;王素珍;石福艳;王金荣;
单位：山东第二医科大学公共卫生学院卫生统计学教研室;山东第二医科大学附属医院中医科;
摘要：目的：利用生物信息学技术和机器学习（ML）算法筛选阿尔兹海默症（AD）相关基因并构建其诊断模型，探讨AD患者的免疫学特征，为AD诊断提供新的生物标志物。方法：从基因表达综合（GEO）数据库中下载AD相关的基因表达数据集GSE125583，通过差异分析获得差异表达基因（DEGs），借助基因本体论（GO）功能富集分析和京都基因与基因组百科全书（KEGG）信号通路富集分析探讨DEGs的生物学功能及信号通路，并绘制蛋白-蛋白相互作用（PPI）网络，采用Cytoscape软件和最小绝对收缩和选择算子（LASSO）回归、极限梯度提升（XGBoost）和随机森林（RF） 3种ML算法对枢纽（Hub）基因进行筛选，将筛选后的Hub基因通过RF构建AD诊断模型并进行特征重要性排序，以测试集评价AD诊断模型和关键基因的效能。采用单样本基因集富集分析（ssGSEA）对AD组与对照组进行免疫细胞浸润分析。结果：差异分析共筛选出1 287个DEGs。GO功能富集分析，DEGs主要参与神经信号、突触和囊泡等相关的生物学功能；KEGG信号通路富集分析，DEGs主要在离子转运、神经递质和配体门控等通路上富集。3种ML算法共筛选出9个交集Hub基因。AD诊断模型，对AD诊断性能最高的前4个关键基因分别为腺苷酸环化酶激活多肽1(ADCYAP1)、脑源性神经营养因子（BDNF）、血小板衍生生长因子受体β(PDGFRB)和趋化因子受体4(CXCR4)，对应受试者工作特征（ROC）的曲线下面积（AUC）值分别为0.852、 0.795、0.820和0.756；模型的AUC值为0.828，准确率为81.25%，灵敏度为84.40%，特异度为71.43%。免疫细胞浸润分析，AD组织中巨噬细胞、单核细胞、各种自然杀伤（NK）细胞和淋巴细胞浸润程度较高，其中，NK细胞/自然杀伤T(NKT)细胞和浆细胞样树突状细胞与4个关键基因显著相关（P<0.05）。结论：基于生物信息学技术与ML算法筛选出的特征基因对AD具有一定的诊断能力，ADCYAP1等基因可能会成为AD诊断的潜在生物标志物，对AD的早期防治具有重要意义。
关键词：生物信息学;;机器学习;;阿尔兹海默症;;诊断模型;;腺苷酸环化酶激活多肽1基因
基金资助：国家自然科学基金面上项目(81872719);国家自然科学基金青年科学基金项目(81803337);; 山东省科技厅自然科学基金面上项目(ZR2023MH034);; 山东省潍坊市中医药科研立项项目(第二类)(WFZYY2024-2-001)
