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作者：蒋先伟;王明航;李慧茹;董晓升;刘元元;
单位：河南中医药大学第一附属医院国家区域中医(肺病)诊疗中心;河南中医药大学第一临床医学院;河南中医药大学第一附属医院呼吸科;
摘要：目的：通过使用微阵列数据集和孟德尔随机化（MR）方法筛选慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者遗传、诊断及治疗的关键靶点，为COPD患者的临床诊疗提供依据。方法：通过基因表达综合数据库（GEO）获得4个COPD基因表达谱数据，采用R软件对数据进行整理和归一化处理，并筛选出差异表达基因（DEGs）。MR分析COPD与相关表达数量性状位点（eQTL）的因果关系，再与DEGs取交集来确定潜在关键靶点。采用基因集合富集分析（GSEA）、基因本体论（GO）功能富集分析和京都基因与基因组百科全书（KEGG）信号通路富集分析探讨关键靶点的功能作用和途径，外部数据集对其表达进行验证。结果：共筛选出1 571个DEGs，其中表达上调基因820个，表达下调基因751个。MR分析最终筛选出286个COPD相关基因，通过与DEGs取交集得出3个上调基因，包括二酰甘油激酶γ(DGKG)、重肽神经丝蛋白（NEFH）和Fc受体样B(FCRLB);6个下调基因，包括金属还原酶4(STEAP4)、含普列克底物蛋白家族F成员2(PLEKHF2)、分化簇3D(CD3D)、转胶蛋白2(TAGLN2)、三基序蛋白22(TRIM22)和核糖体蛋白L9(RPL9)。生物学功能分析结果主要涉及铁输入细胞、氧化还原酶活性、原发性免疫缺陷症和辅助性T(Th) 1及Th2细胞分化等途径。MR分析结果证实了上述靶点与COPD之间的因果关系。外部验证集分析，与健康对照组比较，COPD样本组中FCRLB基因表达水平升高（P<0.01）,CD3D和RPL9基因表达水平降低（P<0.05或P<0.01），与MR分析结果一致，证明了本研究的可靠性。结论：DGKG、NEFH、FCRLB、STEAP4、PLEKHF2、CD3D、TAGLN2、TRIM22和RPL9COPD可能是COPD患者疾病发生发展过程中的重要调控因子及临床诊疗靶点。
关键词：慢性阻塞性肺疾病;;孟德尔随机化;;基因本体论功能富集分析;;京都基因和基因组百科全书信号通路富集分析;;生物标志物;;生物信息学
基金资助：中国生物技术发展中心国家重点研发计划项目(2023YFC3502602,2023YFC3502600);; 河南省科技厅科技攻关项目(232102310472);; 河南省卫健委国家中医临床研究基地科研专项(2022JDZX046);河南省卫健委中医药科学研究专项(2022ZY1047);; 河南省教育厅高校科技创新团队项目(23IRTSTHN027)
