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作者：李睿;隆兰心;朱睿迪;吴承蔚;张健;
单位：上海交通大学医学院药物学与人工智能交叉学系;上海交通大学医学院附属瑞金医院上海交通大学医学院国家转化医学研究中心医学基因组学国家重点实验室;宁夏医科大学药学院多肽与蛋白质药物研究中心六盘山地区药用资源保护与开发利用教育部重点实验室;
摘要：单靶点单分子干预作为传统药物研发主流，在复杂疾病中逐渐显现疗效不足与易耐药的局限。研究表明，复杂疾病通常由多通路协同异常驱动，单一靶点难以实现持久控制，组合药物因而成为重要突破方向。在多靶点策略上，临床证据显示BRAF/EGFR双抑制可通过合成致死显著提高缓解率，SHP2/MEK联合阻断可克服KRAS突变耐药，PD-1/CTLA-4双免疫检查点抑制显著延长患者生存期，体现出增强疗效与延缓耐药的优势。在方法学层面，人工智能技术显著加速了组合药物发现。基于多数据库构建的多模态特征体系中，XGBoost模型在大规模样本上取得较高预测性能；DECREASE框架结合约束非负矩阵分解与机器学习，在保持准确性的同时大幅减少实验测试规模，降低研发成本。这表明人工智能（Artificial Intelligence,AI）驱动的组合预测已具备实际应用潜力。此外，单靶点内的协同调控策略亦不断发展。例如过氧化物酶体增殖物激活受体γ体系中，正构与变构配体的协同作用可同时提升疗效并降低副作用，为代谢性疾病提供新思路。免疫治疗领域更是组合策略应用前沿，当前大量适应症采用免疫检查点抑制剂联合方案，显示出显著临床价值。未来，组合药物研发需加强多学科融合：构建知识图谱解析协同机制，发展多组学整合平台提升模型泛化能力，并解决数据异质性与可解释性问题。通过AI与实验医学深度结合，有望推动组合药物向精准化与机制驱动的新范式发展。
关键词：组合药物;;人工智能;;变构;;双位点;;药物设计
基金资助：国家重点研发计划项目（2023YFF1205103）;; 宁夏回族自治区重点研究与建设计划项目（2022BEG01002）;; 浙江大学上海高级研究院星夜科学基金项目（SN-ZJU-SIAS-007）;; 国家自然科学基金项目（22237005,81925034）的资助
