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作者：于兰;陈双双;王嫩寒;田丽丽;赵琰枫;樊瑞芳;刘海灿;李传友;代小伟;
单位：北京市疾病预防控制中心结核病实验室;中国疾病预防控制中心传染病预防控制所;
摘要：目的:研究利福平耐药结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis,MTB)对氟喹诺酮类药物(fluoroquinolones, FQs)耐药基因突变特征与FQs最低抑菌浓度(minimum inhibitory concentration, MIC)的关系。方法:选取2016—2021年北京市结核病防治机构及定点医院收治的利福平耐药结核病(rifampicin resistant tuberculosis, RR-TB)患者分离培养阳性菌株进行微孔板法药物敏感性检测，总结RR-TB患者菌株对左氧氟沙星(levofloxacin, Lfx)和莫西沙星(moxifloxacin, Mfx)的MIC值；同时进行一代测序。分析FQs耐药相关基因gyrA和gyrB突变特征与FQs MIC之间的关系；以表型药物敏感性试验(phenotypic drug susceptibility testing, pDST)结果为参照标准，评价基因型药物敏感性试验(genotypic drug susceptibility testing, gDST)对FQs耐药的检测效能；探讨RR-MTB对FQs表型耐药与基因型耐药差异的原因。结果:303株RR-TB患者菌株中，FQs pDST耐药率为27.7%(84/303),gyrA基因突变检出率为25.1%(76/303),未检测到gyrB基因突变。以pDST结果为参照标准，gDST检测RR-MTB的FQs耐药性的敏感度和特异度分别为84.5%(71/84;95%CI:74.6.1%～91.2%)和97.7%(214/219;95%CI:94.5%～99.1%)。两种方法结果不一致的菌株有25株，不一致率为8.3%(25/303)。FQs耐药菌株的MIC主要为2μg/ml,最常见的突变位点发生在第94位点(53.9%,41/76),gyrA基因在第88和94位点突变与pDST耐药完全一致，而第90和91位点突变的pDST耐药一致率分别为95.8%(23/24)和3/5。第88位点的突变与Lfx pDST耐药相关，与Mfx pDST高浓度耐药相关；第90位点的突变以丙氨酸转变为缬氨酸为主(92.3%,24/26),该突变发生的Lfx和Mfx最低MIC为临界浓度(1μg/ml和0.25μg/ml)。第94位点天冬氨酸突变为天冬酰胺均为Lfx和Mfx高浓度耐药(1/1),该位点天冬氨酸突变为酪氨酸与Lfx耐药(1/1)相关，与Mfx高浓度耐药相关(1/1)。结论:北京地区RR-MTB的FQs耐药的主要机制是gyrA基因突变，不同gyrA基因突变提示FQs耐药水平存在差异。FQs pDST和gDST检测RR-MTB的结果高度一致，可及早应用gDST检测RR-TB患者的FQs的耐药性，以指导临床制定合理治疗方案。
关键词：分枝杆菌,结核;;荧光喹诺酮类;;微生物敏感性试验;;DNA突变分析;;抗药性,细菌
基金资助：北京市疾病预防控制中心科研培育专项(2023-KYJH-03)~~
