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作者：魏丹丹;张童;郭申;俎兆轩;杜婧雯;周立汕;高佳豪;秦江北;李闪闪;张明昊;
单位：河南中医药大学第一附属医院;河南中医药大学第五临床医学院;河南中医药大学医学院;
摘要：目的 基于TGFβ1/Smad2/ERK1与Nrf2/HO-1通路探讨下瘀血汤对心肌纤维化(myocardial fibrosis, MF)大鼠的干预作用及机制。方法 60只雄性SD大鼠随机为正常组、模型组、卡托普利组(9 mg·kg~(-1))和下瘀血汤低、中、高剂量组(1.22、2.43、4.86 g·kg~(-1)),每组10只。除正常组外，其余各组大鼠每天皮下注射异丙肾上腺素5 mg·kg~(-1)以建立MF模型，连续14 d,造模完成后检测心电图，见T波高耸及S-T段呈弓背抬高者即为MF模型大鼠。第15天开始依据组别给予相应药物干预，1次/d,连续28 d。末次给药24 h后，大鼠麻醉，检测心电图；然后解剖取心脏，称重，计算心脏系数；化学比色法测定心肌组织肌酸激酶(creatine kinase, CK)、乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase, LDH)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)、丙二醛(malondialdehyde, MDA)水平；酶联免疫吸附法(enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA)测定心肌组织Ⅲ型前胶原肽(typeⅢprocollagen peptide, PⅢNP)、羟脯氨酸(hydroxyproline, HYP)、血管紧张素Ⅱ(angiotensinⅡ,AngⅡ)水平；苏木素-伊红(haematoxylin-eosin, HE)染色法观察心肌组织病理变化；免疫组织化学(IHC)检测心肌组织中转化生长因子-β1(transforming growth factor β1,TGF-β1)、Smad2、细胞外信号调节激酶1(extracellular regulated protein kinases, ERK1)、核转录因子E_2相关因子2(Nuclear factor E_2 related factor 2,Nrf2)、血红素加氧酶-1(heme oxygenase-1 HO-1)表达水平；实时荧光定量PCR(qRT-PCR)法检测TGF-β1、Smad2、ERK1、Nrf2、HO-1 mRNA水平。结果 与正常组比较，模型组大鼠心电图存在病理改变、心脏系数显著增加(P<0.05);心肌组织中CK、LDH、HYP、AngⅡ、PⅢNP、MDA水平显著升高(P<0.05),SOD水平显著降低(P<0.05);心肌组织中TGF-β1、Smad2、ERK1 mRNA和蛋白水平显著升高(P<0.05),Nrf2、HO-1 mRNA和蛋白水平显著降低(P<0.05)。与模型组比较，各给药干预组大鼠心电图、心脏系数均改善(P<0.05);心肌组织中CK、LDH、HYP、AngⅡ、PⅢNP和MDA水平显著降低(P<0.05),SOD水平显著升高(P<0.05);心肌组织中TGF-β1、Smad2、ERK1的mRNA和蛋白降低(P<0.05),Nrf2、HO-1的mRNA和蛋白水平显著升高(P<0.05)。结论 下瘀血汤对MF大鼠有较好的治疗作用，其作用机制可能与抑制TGF-β1/Smad2/ERK1通路及激活Nrf2/HO-1通路，调节氧化应激达到抗纤维化的作用。
关键词：下瘀血汤;;心肌纤维化;;TGF-β1/Smad2/ERK1通路;;Nrf2/HO-1通路;;大鼠
基金资助：国家自然科学基金青年项目(82204971);; 全国老中医药专家传承工作室建设项目(国中医药人教函[2022]75号);; 河南省联合共建项目(LHGJ20210266);; 河南省中医药科学研究专项(2022JDZX121);; 河南省大学生创新创业训练计划项目(202210471044)
