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作者：黎斌;张雄伟;姜燕宁;丁美灵;包懿文;程国良;张贵民;曾南;
单位：成都中医药大学西南特色中药资源国家重点实验室;成都中医药大学药学院/现代中药产业学院;鲁南制药集团经方与现代中药融合创新全国重点实验室;
摘要：目的:以蛋黄乳液和高脂乳剂诱导的两种小鼠高脂血症模型为载体，观察荆防颗粒对模型小鼠血脂与炎性因子水平的影响，并结合网络药理学研究从调控过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)信号通路的角度探讨其作用机制。方法:利用TCMSP数据库并结合文献筛选荆防颗粒潜在有效成分，采用PubChem和Swiss target prediction数据库预测成分靶点。基于OMIM、GeneCard、DisGeNET数据库，获得高脂血症相关靶点，在Venny2.1.0获取交集靶点后导入String数据库，构建蛋白质-蛋白质互作(PPI)网络，采用DAVID数据库对靶点进行KEGG通路分析。取SPF级雄性KM小鼠30只，分为正常对照组、蛋黄乳液模型对照组、辛伐他汀20 mg/kg组、荆防颗粒10、15 g/kg组，每组6只。各组小鼠灌胃相应药液或溶剂，连续10 d,第10 d小鼠腹腔注射75%蛋黄乳液(20 mL/kg)造模，12 h后检测血清总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)含量，及天冬氨酸转氨酶(AST)和丙氨酸转氨酶(ALT)活力。取SPF级雄性KM小鼠50只，分组同前，每组10只，除正常对照组外，其余各组小鼠每日灌胃高脂乳剂(20 mL/kg)造模，连续21 d,造模期间药物组同步灌胃相应药液，正常对照组与模型对照组给予等体积溶剂，末次给药12 h取样，检测小鼠体质量、肝脏指数、腹股沟附睾脂肪指数；检测血清及肝脏TC、TG、LDL-C和HDL-C含量，及血清AST、ALT活力；化学法检测血清和肝脏丙二醛(MDA)含量；酶联免疫吸附法检测肝脏白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-10(IL-10)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)含量；以苏木精-伊红(HE)、油红O染色在光镜下观察肝脏形态变化及脂质蓄积情况；蛋白质免疫印迹(Western blot)法检测小鼠肝脏PPARα、3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMGCR)、肉毒碱棕榈酰基转移酶1A(CPT1A)、胆固醇7α-羟化酶(CYP7A1)蛋白表达。结果:网络药理学结果提示，荆防颗粒防治高脂血症核心靶点包括IL-6、TNF、EGFR、PPARG、PPARA、IL-10等，KEGG主要富集在脂质代谢、脂质和动脉粥样硬化、炎症等过程，涉及PPAR、TNF等信号通路。动物实验验证结果表明，与蛋黄乳液模型对照组相比，荆防颗粒各组小鼠血清TC、TG、LDL-C、ALT、AST含量或活力明显下降(P<0.05或P<0.01);与高脂乳剂模型对照组相比，荆防颗粒干预后小鼠血清和肝脏TC、TG、MDA含量，血清ALT活力、AST/ALT比值，及肝脏LDL-C和TNF-α、IL-6含量明显下降(P<0.05或P<0.01),肝脏HDL-C和IL-10含量明显增加(P<0.05或P<0.01),肝脏病变和脂质蓄积明显改善，肝脏PPARα、CPT1A、CYP7A1蛋白表达明显上调，HMGCR蛋白表达明显下调(P<0.05或P<0.01)。结论:荆防颗粒对高脂血症模型小鼠有降脂作用，作用机制可能与激活PPARα信号通路，改善肝脏脂质代谢、炎症水平有关。
关键词：荆防颗粒;;高脂血症;;蛋黄乳液;;高脂乳剂;;过氧化物酶体增殖物激活受体α信号通路
基金资助：国家自然科学基金资助项目(编号：82074094);; 成都中医药大学杏林学者项目(编号：QJJJ2022012)
