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作者：朱欣;尹竹君;田媛;陈雏;吴燕;王婷;赵军宁;李莉;
单位：成都中医药大学药学院;四川省中医药科学院,四川省中医药转化医学中心,中医药转化医学四川省重点实验室;
摘要：目的:探讨洋川芎内酯Ⅰ改善脓毒症肝损伤的作用机制。方法:采用网络药理学方法筛选洋川芎内酯Ⅰ治疗脓毒症肝损伤作用靶点，构建Venn图，获取核心PPI,进行GO、KEGG富集分析及分子对接；采用LPS诱导建立脓毒症大鼠模型，通过非靶向血清代谢组学检测差异代谢物，富集相关代谢途径；大鼠腹腔注射给予洋川芎内酯Ⅰ,观察洋川芎内酯Ⅰ对LPS诱导建立脓毒症大鼠模型的影响；测定血清中生化、炎症因子及氧化应激相关指标；HE染色观察肝组织病理学变化；Western blot法检测肝组织过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPAR-α)和谷胱甘肽过氧化酶4(GPX4)蛋白的表达。结果:网络药理学预测得到洋川芎内酯Ⅰ治疗脓毒症肝损伤的核心靶点为EGFR、AKT1、SRC、JUN、MMP9、PPARG等，涉及IL-17、TNF、PI3K-AKT、PPAR、NF-κB等信号通路；代谢组学结果显示，模型对照组和洋川芎内酯Ⅰ组筛选出24种潜在差异性标志物，主要与赖氨酸代谢、PPAR信号通路、戊糖磷酸化、亚油酸代谢、泛酸和辅酶A的生物合成、C-型凝集素受体、脂肪酸降解等代谢途径有关；动物实验结果显示，与模型对照组相比，洋川芎内酯Ⅰ36 mg/kg组血清中ALT活力、白细胞介素1β(IL-1β)、IL-6、丙二醛(MDA)含量明显降低(P<0.05或P<0.01),超氧化歧化酶(SOD)和还原性谷胱甘肽(GSH)活力明显升高(P<0.05或P<0.01),PPAR-α和GPX4蛋白表达明显上调(P<0.05或P<0.01);洋川芎内酯Ⅰ 36 mg/kg可减轻肝组织炎性细胞浸润、肝细胞坏死、胆小管增生等病理变化。结论:洋川芎内酯Ⅰ通过抑制炎症和氧化应激反应改善脓毒症急性肝损伤，其作用机制可能与调控PPAR-α/GPX4信号通路有关。
关键词：洋川芎内酯Ⅰ;;炎症;;氧化应激、脓毒症肝损伤;;过氧化物酶体增殖物激活受体α;;谷胱甘肽过氧化酶4
基金资助：四川省中医药科学院青年才俊项目(编号：QNCJ-YZJ-01);; 四川省重点研发计划项目(编号：2021YFS0042)
