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作者：刘涛;王威威;何志军;魏晓涛;何元旭;马岁录;何波;韩升龙;谢婧;宋渊源;田慧卿;
单位：甘肃省中医院;甘肃中医药大学;信阳市中心医院;甘肃中医药大学第四附属医院;西安市中医院;南阳市中医院;
摘要：目的:研究消肿止痛合剂治疗糖尿病神经痛(diabetic neuropathic pain, DNP)的作用与机制。方法:将40只雄性SD大鼠以链脲佐菌素(STZ)和高糖高脂饲料建立大鼠DNP模型后，随机分为模型对照组、消肿止痛合剂0.9 g/kg组、Toll样受体4(TLR4)抑制剂TAK-242 3 mg/kg组、TAK-242 3 mg/kg+消肿止痛合剂0.9 g/kg组，另设正常对照组，每组10只，各组给予相应药物或生理盐水，1次/d,连续14 d。测后足机械性缩足反射阈值(MWT)、测定热刺激缩足反射潜伏期(PWL); ELISA法检测大鼠坐骨神经组织中肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)、IL-1β含量；HE染色观察大鼠坐骨神经组织病理形态改变；Real-time PCR法检测大鼠坐骨神经组织中Tlr4、Nfkb、Myd88 mRNA表达；Western blot法检测大鼠坐骨神经组织中TLR4、核因子κB(NF-κB)及髓样分化因子88(MyD88)蛋白表达；免疫组化法(IHC)检测大鼠坐骨神经组织中NOD样受体蛋白3(NLRP3)、环氧合酶-2(COX-2)、诱导型一氧化氮合酶(INOS)蛋白阳性表达。结果:与正常对照组比较，模型对照组小鼠坐骨神经纤维局部断裂，分布稀疏不均，髓鞘增宽，有节段性脱髓鞘现象，局部可见血管扩展及淋巴细胞浸润，不同时间节点的MWT、PWL明显降低(P<0.05),坐骨神经组织Nfkb、Myd88及Tlr4 mRNA和蛋白表达显著上调(P<0.01),COX-2、INOS及NLRP3蛋白表达和阳性面积均显著升高(P<0.01),TNF-α、IL-6及IL-1β含量显著升高(P<0.01);与模型对照组比较，消肿止痛合剂0.9 g/kg组、TAK-242 3 mg/kg组、TAK-242 3 mg/kg+消肿止痛合剂0.9 g/kg组坐骨神经损伤明显改善，神经纤维排列相对紧密整齐，未见明显淋巴细胞浸润；MWT、PWL均显著升高(P<0.05),坐骨神经组织Nfkb、Myd88及Tlr4 mRNA表达显著下调(P<0.01),COX-2、INOS及NLRP3蛋白表达和阳性面积明显降低(P<0.05),TNF-α、IL-6及IL-1β含量明显降低(P<0.05),消肿止痛合剂0.9 g/kg组和TAK-242 3 mg/kg+消肿止痛合剂0.9 g/kg组大鼠坐骨神经组织中TLR4、NF-κB及MyD88蛋白表达显著下调(P<0.01),TAK-242 3 mg/kg组大鼠坐骨神经组织中仅TLR4蛋白表达明显下调(P<0.05)。结论:消肿止痛合剂可改善DNP大鼠坐骨神经损伤，降低炎症反应与氧化应激反应，缓解DNP疼痛；消肿止痛合剂联合TLR4抑制剂在改善DNP大鼠坐骨神经损伤、降低炎症反应、缓解DNP疼痛方面效果更显著。
关键词：消肿止痛合剂;;信号通路;;Toll样受体4;;核因子κB;;糖尿病;;糖尿病神经痛;;疼痛
基金资助：国家自然科学基金项目(编号：81660802、82460942);; 甘肃省青年人才个人项目(编号：2024QNGGR52);; 甘肃省自然科学基金项目(编号：22JR5RA620、25JRRA275、25JRRA269);; 甘肃省重点研发计划项目(编号：21YF5FA021);; 兰州市人才创新创业专项(编号：2019-RC-63);; 甘肃省卫生健康科研行业项目(编号：GSWSKY2024-65、GSWSKY2024-15);; 甘肃省青年科技基金计划项目(编号：21JR11RA211);
