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作者：杨冰;张尧;毛竞宇;唐淼;杨凤文;赵缓;檀金川;
单位：河北中医药大学;河北中医药大学第一附属医院;河北医科大学第二医院;
摘要：目的:探讨芪蛭通络方对糖尿病(db/db)小鼠肾脏缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)/血红素加氧酶-1(HO-1)通路的影响及减轻肾小管损伤和改善纤维化的可能机制。方法:SPF级雄性db/db小鼠50只，随机分为：模型对照组、达格列净7.6×10~(-4) g/kg组、芪蛭通络方7.83、15.65、31.3 g/kg组；10只db/m小鼠作为正常对照组。各组小鼠灌胃给予相应药物或生理盐水，1次/d,连续8 w。给药期间监测小鼠体质量、肾质量、血糖及24 h尿蛋白定量(24 h-UTP),给药结束后，检测小鼠空腹血糖(FBG)、尿素氮(BUN)、肌酐(Scr)含量；ELISA法检测小鼠的尿肾损伤分子-1(KIM-1)和嗜中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)浓度、小鼠血清铁离子、铁蛋白和转铁蛋白的含量、小鼠肾脏中超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)活力及丙二醛(MDA)的含量；透射电镜观察肾脏病理改变，六胺银染色观察肾小管损伤情况；Masson染色检测肾脏纤维化程度；免疫荧光(IF)和蛋白免疫印迹法(Western blot)观察肾组织缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)、血红素加氧酶-1(HO-1)、谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX 4)相关蛋白表达情况；Western blot检测肾组织KIM-1、NGAL、胶原蛋白I(collagen I)和铁蛋白重链(FHC)相关蛋白表达。结果:与正常对照组相比，模型对照组小鼠体质量、肾质量、FBG、血清BUN、Scr、KIM-1、NGAL、MDA、铁离子含量明显升高，铁蛋白和转铁蛋白明显升高，24 h-UTP明显增加，SOD、CAT、GSH-Px活力明显下降，肾小管细胞中出现线粒体膜破裂和嵴消失，肾小管基底膜出现折叠和断裂，有明显的胶原纤维增生，肾组织中KIM-1、NGAL、CollagenⅠ、GPX 4、HIF-1α蛋白表达明显上调，HO-1蛋白表达明显下调(P<0.05或P<0.01);与模型对照组比较，各给药组小鼠体质量、肾质量、FBG、Scr、24 h-UTP含量明显降低，肾组织病理学损伤可见不同程度改善，SOD、CAT、GSH-Px活力明显增加，MDA含量明显下降，HO-1表达明显上调，KIM-1、NGAL、CollagenⅠ、GPX 4、HIF-1α蛋白表达明显下调(P<0.05或P<0.01)。结论:芪蛭通络方可保护糖尿病肾病小鼠肾小管功能，减轻肾脏纤维化，其机制可能与抑制HIF-1α/HO-1介导的铁死亡相关。
关键词：芪蛭通络方;;糖尿病肾脏病;;缺氧诱导因子-1α/血红素加氧酶-1通路;;氧化应激;;铁死亡
基金资助：河北省科学自然基金项目(编号：H2023423086)
