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作者：薛智洋;李轩宇;李鑫羽;汪熙来;邵清;刘子煊;孔令聪;
单位：吉林农业大学动物医学院;吉林省农业科学院(中国农业科技东北创新中心);双辽市动物疫病预防控制中心;
摘要：细菌耐药性问题已成为全球公共卫生领域的重大挑战，开发新型抗菌药物迫在眉睫。传统的蛋白质-抑制剂研究模式在应对不可成药靶点时存在局限性。靶向蛋白质降解(TPD)技术作为新兴策略，通过诱导目标蛋白质降解而非直接抑制其活性的作用机制，展现出独特优势。TPD技术不依赖于高亲和力结合，因此对不可成药靶点和耐药突变靶点均具有潜在疗效。在细菌中，AAA+蛋白酶家族通过降解目标蛋白质以帮助细菌适应环境压力和维持细胞内蛋白质稳态。基于这一分子机制，研究人员发现了吡嗪酰胺等一系列蛋白酶单功能激动剂，这些分子通过激活蛋白酶系统导致其过度活跃，进而降解与细菌生理活动相关的关键蛋白质，发挥抗菌作用。近年来，细菌靶向蛋白质降解嵌合体(BacPROTACs)作为新型分子工具，可直接将目标蛋白质导向蛋白酶系统，实现高效且精准的降解，为抗菌治疗提供创新性解决方案。尽管TPD技术展现出巨大潜力，但其在实际应用中仍面临诸多技术挑战。随着研究的深入，该技术有望成为解决细菌耐药性问题的有效策略，为全球公共卫生危机提供新的解决方案。
关键词：靶向蛋白质降解;;靶向降解诱导剂;;抗菌药物
基金资助：吉林省科技发展计划项目（20240601057RC）
