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作者：黎金连;黄岚珍;黄希仕;李康智;蒋佳丽;张苗苗;吴群英;
单位：桂林医学院智能医学与生物技术学院细胞与遗传学教研室;南宁中心血站输血传播疾病联合实验室;桂林医学院科学实验中心;桂林医学院全科医学院;
摘要：目的：利用生物信息学分析方法筛选与肝细胞癌（HCC）患者预后、诊断和免疫细胞浸润相关的关键基因，并分析其潜在治疗药物。方法：从基因表达汇编（GEO）数据库和癌症基因组图谱（TCGA）数据库下载HCC基因表达谱数据及相应的HCC患者临床信息。采用R软件limma包筛选HCC差异表达基因（DEGs），对DEGs进行基因本体论（GO）功能和京都基因与基因组百科全书（KEGG）信号通路富集分析，利用STRING数据库构建蛋白-蛋白互作（PPI）网络，使用Cytoscape软件对PPI网络进行可视化并筛选关键基因。通过Kaplan-Meier生存曲线和LASSO回归算法鉴定HCC预后相关关键基因，并利用外部数据集对其表达进行验证和诊断效能分析。采用CIBERSORT算法评估预后相关的关键基因表达与HCC免疫细胞浸润的关系。利用MiRNet和Network Analyst数据库分别构建微小RNA (miRNA)-关键基因mRNA和转录因子（TFs）-关键基因mRNA分子调控网络。利用CMap数据库筛选潜在治疗HCC的小分子药物。结果：共筛选出146个DEGs，其中表达上调基因30个，表达下调基因116个。GO功能和KEGG信号通路富集分析，DEGs明显富集在类固醇、烯化合物和激素代谢等生物过程（BP）及视黄醇代谢、药物代谢-细胞色素P450 (CYP450)、补体和凝血级联反应等信号通路。PPI网络分析筛选得到14个关键基因，其中甲酰氨基转移酶环化脱氨酶（FTCD）、分泌型磷蛋白2 (SPP2)、凝血酶-抗凝血酶复合物（TAT）、补体C6 (C6)和CYP450家族成员2C9 (CYP2C9)与HCC患者预后、临床病理分期和组织学分级有明显相关性，在HCC诊断中具有较高的诊断效能，与HCC的免疫细胞浸润有密切关联。Hsa-mir-182-5p、同源框CUT样蛋白1 (CUX1)、早期生长反应1 (EGR1)、SMAD家族成员4 (SMAD4)和肿瘤蛋白P53 (TP53)是靶向上述预后相关关键基因的重要调控因子。DL-硫沙芬（DL-thiorphan）、异丙嗪（promethazine）和芹菜素（apigenin）可能对HCC有治疗作用。结论：FTCD、SPP2、TAT、C6和CYP2C9可能是HCC诊断、预后判断和治疗的潜在靶点，预测得到的3种小分子药物DL-thiorphan,promethazine和apigenin可为HCC治疗药物的研发提供参考。
关键词：肝细胞癌;;生物标志物;;小分子药物;;生物信息学
基金资助：广西壮族自治区教育厅中青年提升项目（2018KY0407）;广西壮族自治区教育厅大学生创新创业训练计划项目（S202310601092）;; 桂林医学院博士科研启动基金项目（20501021028）
