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作者：彭万春;宋谦谦;段恒;
单位：重庆医科大学中医药学院;中医药防治代谢性疾病重庆市重点实验室;重庆中医药学院中西医结合学院;
摘要：目的:基于网络药理学及半柔性分子对接研究左归丸对初老大鼠卵巢血管生成与AGES/RAGE/JAK2/STAT3信号通路的关系，探讨左归丸改善初老大鼠卵巢功能低下的作用机制。方法:运用网络药理学系统进行深入的研究，分析中药复方“左归丸”的有效化学成分和靶向效应，预测其靶标和信号通道。并分析左归丸复方针对一系列卵巢功能减退性疾病，例如早期卵巢功能失调、卵巢萎缩、卵巢储备功能下降、围绝经期综合征等的共同作用机制。利用Autodock-vina软件进行分子级别的动态对接试验；通过动物模型实验，对上述网络药理学和分子对接的结果进行确认和验证。将40只14月龄且性周期紊乱的SD雌性大鼠随机分为模型对照组、结合雌激素65μg/kg组、左归丸11、33 g/kg组；另选10只4月龄雌性SD大鼠作为青年对照组，各组灌胃给予相应药物和蒸馏水，1次/d,连续灌胃15 d。末次灌胃24 h后处死大鼠，取卵巢组织计算脏器指数。采用HE染色，观察卵巢各级卵泡数、黄体数、卵巢血管数等的变化；以免疫组化法检测卵巢组织JAK2、p-JAK2、STAT3、p-STAT3、NFATc1蛋白表达；Western blot法验证卵巢组织中的Rage、p-JAK2、p-STAT3、NFATc1蛋白的表达。结果:左归丸的主要活性成分有甜菜素、红苋甾酮、α1-谷甾醇、环阿屯醇、荜茇宁等。预测出靶标共有229个，核心靶点包括IL-6、TNF、VEGFA、AKT1、TP53、ESR1等。排列前5的KEGG信号通路为AGEs/RAGE通路、癌症、NF-κB、Apelin、癌症中的蛋白多糖等信号通路。左归丸与通路靶点的结合强度位于-7.6～-2.9 kcal/mol的范围内。与青年对照组大鼠相比，模型对照组大鼠卵巢组织中Rage、p-JAK2、p-STAT3、NFATc1蛋白表达明显下调(P<0.05);在给药后的各组大鼠中，各级生长卵泡数、黄体数以及血管数目明显升高(P<0.05),而闭锁卵泡数明显下降(P<0.05),卵巢中Rage、p-JAK2、p-STAT3、NFATc1蛋白表达明显上调(P<0.05)。结论:左归丸可能通过激活AGES/RAGE/JAK2/STAT3信号通路，促进卵巢血管生成，改善初老大鼠卵巢功能。
关键词：左归丸;;卵巢血管生成;;卵巢功能低下性病证;;糖基化终末产物受体;;酪氨酸蛋白激酶2;;信号转导和转录激活因子3;;网络药理学;;分子对接
基金资助：重庆市科卫联合项目(编号：2021ZY023852)
