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作者：宋祺;刘骏;侯智永;俞成诚;冷媛媛;王忠;
单位：中国中医科学院中医临床基础医学研究所;
摘要：目的:利用模块药理学的核心模块识别方法，在靶向代谢组学层面揭示丹红注射液干预缺血再灌注损伤的关键剂量效应机制。方法:基于前期研究获得的不同剂量丹红注射液干预脑缺血再灌注损伤相关的靶向代谢组学数据，利用与脑梗死相关的41个靶向代谢物在5个组别中的表达数据，包括模型对照组、丹红注射液1、2.5、5、10 mL/kg组。运用模块药理学平台(http://112.86.129.72:48081/#/login),分别构建丹红注射液4个剂量组的代谢物加权共表达网络，通过与模型对照组的综合比较，筛选出Z_(summary)(Z值)<2,ME值最小且同时具有秩和比值(rank sum ratio,RSR)的模块，确定为差异代谢模块。进一步确定RSR值最小的模块为与丹红注射液干预脑缺血再灌注损伤相关的核心代谢模块，其中RSR最小的代谢物被识别为关键代谢物。最后在MetaboAnalyst 6.0平台上对核心代谢模块进行通路富集分析。结果:从丹红注射液1、2.5、5、10 mL/kg组的代谢物加权共表达网络中分别识别出4、4、5、3个代谢模块，通过与模型对照组比较，除丹红注射液1 mL/kg组外，丹红注射液2.5、5 mL/kg组分别识别出2个差异模块，并各自确定了1个核心模块，其中丹红注射液2.5 mL/kg组的核心模块为2号模块，关键靶向代谢物为二十二碳六烯酸(Docosahexaenoic acid)、胍基乙酸(Guanidinoacetate)、肌酸(Creatine)和酪胺(Tyramine),丹红注射液5 mL/kg组的核心模块为4号模块，关键靶向代谢物为L-同型半胱氨酸(L-homocysteine)和胍基乙酸(Guanidinoacetate)。疗效最好的丹红注射液10 mL/kg组识别出唯一的差异模块，也确定为核心代谢模块(0号模块)。该模块有13个代谢物，其中识别出3个关键代谢物L-酪氨酸(L-Tyrosine)、胱硫醚(Cystathionine)和L-天冬氨酸(L-Aspartate),均与脑缺血紧密相关。三个剂量组的核心模块分别富集了7、3、6条显著性关键代谢通路，这些通路构成氮代谢-精氨酸生物合成-精氨酸和脯氨酸代谢-丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代谢-甘氨酸、丝氨酸和苏氨酸代谢的代谢网络，其中丹红注射液2.5 mL/kg组主要作用于网络的上游环节，丹红注射液10 mL/kg组主要在网络下游发挥关键作用，而丹红注射液2.5、5 mL/kg组和10 mL/kg组的干预路径相交汇，起到承上启下的作用。结论:丹红注射液可能主要通过调控“精氨酸生物合成-精氨酸与脯氨酸代谢-丙氨酸、天冬氨酸及谷氨酸代谢-甘氨酸、丝氨酸与苏氨酸代谢”这一复杂代谢网络，改善缺血再灌注损伤。该代谢网络与抗自由基、神经保护及脑损伤缓解等密切相关。
关键词：脑缺血再灌注损伤;;丹红注射液;;代谢组学;;模块药理学;;代谢网络;;核心模块;;自由基;;神经保护;;脑损伤
基金资助：中国中医科学院科技创新工程重大攻关项目(编号：CI2021A05033&CI2023C063YLL);; 国家十三五重大新药创制专项(编号：2017ZX09301059);; 国家十二五重大新药创制专项(编号：2011ZX09304-07)
