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作者：艳梅;张世昭;梁朋朋;王雅乐;刘佳敏;黄海;李桂云;吴红彦;
单位：上海中医药大学深圳医院;江西中医药大学;上海中医药大学;深圳市龙岗区第二人民医院;
摘要：目的 基于超高效液相色谱-四极杆-飞行时间质谱(UPLC-Q-TOF-MS)结合网络药理学及药效学实验验证复方芪地化瘀汤对糖尿病心肌病(DCM)小鼠心肌纤维化的改善作用。方法 采用UPLC-Q-TOF-MS技术对复方芪地化瘀汤煎液的化学成分进行表征。应用网络药理学构建“活性成分-交集靶点-通路”网络，对关键成分与核心靶点进行分子对接。验证实验将C57BL/6小鼠随机分为空白组、模型组、达格列净组(1.43 mg/kg)和复方芪地化瘀汤低、中、高剂量组(7.785、15.57、31.14 g/kg),每组6只，除空白组外，其余各组均给予高脂饲料联合腹腔注射链脲佐菌素(STZ)诱导小鼠DCM模型，各给药组灌胃相应剂量药物，每天1次，连续8周，监测小鼠体质量和血糖水平。给药结束后，超声心动图检测心功能；ELISA法检测血清脂质水平和Ox-LDL、MCP-1、IL-1β、IL-6、TNF-α、CRP水平；HE染色和Masson染色观察心肌组织病理学改变；Western blot法检测心肌组织TP53、Src、PI3K、p-PI3K、Akt、p-Akt、Hsp90aa1、MAPK1蛋白表达；RT-qPCR法检测心肌组织TP53、Src、PI3K、Akt、Hsp90aa1、MAPK1 mRNA表达。结果 复方芪地化瘀汤中鉴定出159种成分，网络药理学分析表明，复方芪地化瘀汤治疗DCM的核心靶点为TP53、Src、Akt1、Hsp90aa1、MAPK1,且主要富集于癌症通路、代谢途径、PI3K/Akt、肿瘤中的蛋白聚糖、MAPK等多条信号通路。天师酸、亚油酸、锦葵酸、甘草素和木兰花碱为其治疗DCM的关键活性成分。动物实验结果表明，复方芪地化瘀汤各剂量组能降低DCM小鼠体质量、血糖、血脂水平(P<0.01);改善心功能及心脏组织病理变化；降低Ox-LDL、MCP-1、IL-1β、IL-6、 TNF-α、CRP水平(P<0.01)。复方芪地化瘀汤中、高剂量组能升高心脏组织Src、PI3K、Akt、MAPK1、Hsp90aa1 mRNA表达(P<0.05,P<0.01),Src、Hsp90aa1蛋白表达；降低TP53 mRNA及蛋白表达(P<0.01)。结论 复方芪地化瘀汤中天师酸、亚油酸、锦葵酸、甘草素和木兰花碱5种关键活性成分可能通过调控Src/PI3K/Akt信号通路改善DCM小鼠的心肌纤维化。
关键词：复方芪地化瘀汤;;糖尿病心肌病;;心肌纤维化;;超高效液相色谱-四极杆-飞行时间质谱(UPLC-Q-TOF-MS);;网络药理学;;Src/PI3K/Akt信号通路
基金资助：江西省2023年度研究生创新专项资金项目(YC2023-B227);; 广东省名中医传承工作室建设项目(粤中医办函[2020]1号);; 深圳市“医疗卫生三名工程”项目(SZZYSM202201007);; 2023年罗湖区软科学研究计划项目(LX202302102)
