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作者：王萌萌;方健;栾相佳;崔鑫;孟庆刚;王连心;
单位：中国中医科学院中医临床基础医学研究所;北京中医药大学;唐山师范学院;中国中医科学院广安门医院;
摘要：目的 泽泻的某些成分具有肾毒性，可能通过肠道菌群导致肾脏损伤。六味地黄丸的配伍中，其他药材的药理作用可能减轻或抵消泽泻的肾毒性，从而发挥整体的肾脏保护作用。因此需要从“肠-肾轴”角度下探究泽泻致药物性肾损伤的机制及六味地黄丸复方对肾脏疾病保护性机制。方法 研究通过网络毒理学的方法，筛选泽泻致肾损伤的潜在靶点，以及通过网络药理学的方法筛选六味地黄丸保护肾损伤的潜在靶点。此外采用孟德尔随机化方法进行菌群与肾脏损伤疾病之间因果推断分析，于NCBI以及3DSNP网站查询显著单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism, SNP)邻近的相关基因，最终与药物的潜在靶点构建蛋白互作网络(protein-protein interaction, PPI)探究泽泻在六味地黄丸配伍中减轻肾损伤的机制。结果 泽泻在中药系统毒理学数据库(traditional Chinese medicine system toxicology database, TCMSTD)平台筛选后获得15种毒性成分，泽泻毒性成分靶点与肠道菌群失调综合征和肾损伤的交集靶点为HSPA5,此外，在中药系统药理学数据库与分析平台(traditional Chinese medicine systems pharmacology database and analysis platform, TCMSP)共获得66种六味地黄丸的活性成分，而六味地黄丸成分靶点与肠道菌群失调综合征和肾损伤共得到共同靶点27个。通过孟德尔随机化探讨了肠道菌群致肾损伤的因果关系，揭示了Marvinbryantia(马文布赖恩特菌属)、Lachnospiraceae(紫胶螺科菌)、Porphyromonadaceae(卟啉单胞菌科)、Coprococcus1(粪球菌属1)可导致肾脏损伤(OR>1)。PPI网络中菌群显著的SNP所邻近的基因HSPA5与泽泻致肾损伤的靶点具有蛋白互作作用，表明泽泻可能通过调控这类肠道菌群导致肾损伤。通过孟德尔随机化探讨了肠道菌群与肾损伤的因果关系，在对肾脏损伤具有保护性的肠道菌群中，有15种菌群对肾脏损伤具有保护性作用(OR<1)。PPI网络中菌群显著的SNP所邻近的基因TNF degree值最高，与六味地黄丸对肾损伤起到保护性作用的靶点具有蛋白互作作用。结论 从“肠-肾轴”的角度，泽泻具有通过调控HSPA5导致药物性肾损伤的机制，但六味地黄丸通过复方配伍调控TNF反而对肾脏具有保护作用，阐明了经典名方六味地黄丸的疗效及安全性机制。
关键词：肠道菌群;;孟德尔随机化;;泽泻;;六味地黄丸
基金资助：国家重点研发计划项目(2022YFC3502004);; 国家自然科学基金面上项目(82174530,81973982);; 国家药品监督管理局项目(RS2024Z008)
