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作者：蔡萌;郭杨;马莹芳;崔静蕾;罗佳;魏丽丽;张云华;王洋;
单位：石河子大学医学院新疆地方与民族高发病教育部重点实验室;
摘要：目的：探讨樱黄素对心肌梗死（MI）小鼠的治疗作用，并阐明樱黄素治疗MI的关键靶点及分子机制。方法：从50只c57小鼠中随机选取10只小鼠作为假手术组；另外40只小鼠采用心脏左前降支结扎建立小鼠MI模型，将造模成功的40只小鼠随机分为模型组、低剂量樱黄素组（5 mg·kg~(-1)樱黄素）、高剂量樱黄素组（10 mg·kg~(-1)樱黄素）和阳性药物组（依那普利组）（2 mg·kg~(-1)依那普利），每组10只。持续21 d腹腔注射给药，每日1次。采用超声心动图检测各组小鼠心功能指标，酶联免疫吸附试验（ELISA）法检测各组小鼠血清中肌酸激酶同工酶（CK-MB）和肌钙蛋白Ⅰ（cTn-Ⅰ）水平，HE染色观察各组小鼠心肌组织病理形态表现，Masson染色观察各组小鼠心肌组织纤维化情况，免疫组织化学染色法和免疫荧光法检测各组小鼠MI边缘区心肌组织中CD31表达情况及新生血管数量。利用有机小分子生物活性数据库（Pubchem）获取樱黄素结构信息，采用蛋白质序列数据库（SWISS）和定量构效关系数据库（QSAR）获取樱黄素的靶点，采用疾病基因网络数据库（GeneCards）、基因网络数据库（Disgene）和在线人类孟德尔遗传数据库（OMIM）获取MI疾病靶点，搜索关键词“心肌梗死”，获得与之相关的全部疾病靶点。将樱黄素的靶点与疾病的靶点进行交集匹配并寻找共同靶点。运用String数据库构建蛋白-蛋白相互作用（PPI）网络图。选取排名靠前的靶点与樱黄素进行分子对接，分析樱黄素治疗MI的信号通路。结果：与假手术组比较，模型组小鼠左心室射血分数（LVEF）和左心室短轴缩短率（LVFS）明显降低（P<0.001）；与模型组比较，低和高剂量樱黄素组及依那普利组小鼠LVEF和LVFS均明显升高（P<0.05）。ELISA法，与假手术组比较，模型组小鼠血清中CK-MB和cTn-Ⅰ水平均明显升高（P<0.001）；与模型组比较，低和高剂量樱黄素组及依那普利组小鼠血清中CK-MB和cTn-Ⅰ水平均明显降低（P<0.01）。HE染色，模型组小鼠心肌细胞形态改变，组织排列紊乱并且有明显断裂，炎性细胞浸润增多；低剂量樱黄素组小鼠心肌细胞坏死程度有所减轻；高剂量樱黄素组小鼠心肌细胞的肿胀、排列失序和肌纤维断裂的症状明显缓解。Masson染色，模型组小鼠心肌纤维化明显，心室前壁变薄，而低剂量樱黄素组小鼠心肌纤维化面积降低，显著抑制纤维化的发展，高剂量樱黄素组小鼠心肌纤维化面积明显减少，纤维化导致的瘢痕样改变减轻。免疫组织化学染色法和免疫荧光法，与模型组比较，高剂量樱黄素组小鼠MI边缘区新生血管数量升高（P<0.05）。网络药理学，樱黄素化合物靶点100个，其中68个为樱黄素-MI的共同靶点。与MI有关的关键基因包括表皮生长因子受体（EGFR）、磷脂酰肌醇3-激酶催化亚单位α(PIK3CA)和过氧化物酶体增生激活受体γ(PPARG)等。分子对接分析结果显示樱黄素与关键靶点EGFR和PIK3CA对接良好，与EGFR的亲和性更好。结论：樱黄素可促进MI小鼠模型梗死边缘区毛细血管新生以减轻缺血缺氧损伤，从而减轻MI后的小鼠心功能障碍。
关键词：心肌梗死;;樱黄素;;血管再生;;网络药理学;;分子对接
基金资助：新疆生产建设兵团科技厅科技合作计划项目（2022BC006）;新疆生产建设兵团科技厅指导性科技计划项目（2023ZD040,2024ZD020）
