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作者：李舒;郭迦期;李宛凇;甄艳凤;翟红佳;李捷;房辉;
单位：华北理工大学临床医学院内科教研室;河北省唐山市工人医院内分泌科;广东省深圳市龙华区中心医院重症医学科;河北医科大学临床医学院内科教研室;
摘要：目的:探讨芬戈莫德对2型糖尿病(T2DM)小鼠肝纤维化的改善作用,并阐明其作用机制。方法:60只雄性C57BL/6J小鼠随机分为对照组、对照+芬戈莫德组、模型组和模型+芬戈莫德组,每组15只。采用高脂饲料联合低剂量链脲佐菌素(STZ)腹腔注射诱导T2DM模型。模型建立后,模型+芬戈莫德组和对照+芬戈莫德组小鼠每日腹腔注射芬戈莫德(1.0 mg·kg~(-1))干预8周。检测各组小鼠肝脏系数和空腹血糖(FBG)水平。采用试剂盒检测各组小鼠血清中丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天冬氨酸氨基转移酶(AST)活性及甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平,HE染色观察各组小鼠肝组织病理形态表现,Masson染色观察各组小鼠肝纤维化形态表现,油红O染色检查各组小鼠肝组织脂质沉积情况,实时荧光定量PCR (RT-qPCR)法检测各组小鼠肝组织中(α平滑肌肌动蛋白(α-SMA)和Janus激酶(JAK)/信号转导与转录激活因子(STAT)通路相关分子JAK1、JAK2、STAT1、STAT3、干扰素γ(IFN-γ)和白细胞介素6 (IL-6) mRNA表达水平,Western blotting法检测各组小鼠肝组织中α-SMA、IFN-γ、IL-6、STAT1、磷酸化STAT1 (p-STAT1)、STAT3、磷酸化STAT3 (p-STAT3)、JAK1、磷酸化JAK1 (p-JAK1)、JAK2及磷酸化JAK2 (p-JAK2)蛋白表达水平。结果:与对照组比较,模型组小鼠肝脏系数和FBG水平明显升高(P<0.001);肝细胞肿胀、肝血窦变窄,肝组织内出现大量脂滴和明显胶原积累,肝组织CVF和脂滴面积占比明显升高(P<0.001);血清中ALT和AST活性及TC、TG和LDL-C水平明显升高(P<0.001),HDL-C水平明显降低(P<0.001);肝组织中IL-6和α-SMA mRNA和蛋白表达水平明显升高(P<0.001),IFN-γ mRNA和蛋白表达水平明显降低(P<0.001),p-STAT3/STAT3、p-JAK1/JAK1和p-JAK2/JAK2比值明显升高(P<0.001),p-STAT1/STAT1比值明显降低(P<0.001)。与模型组比较,模型+芬戈莫德组小鼠肝脏系数和FBG水平明显降低(P<0.01);肝细胞脂肪变性减轻,脂滴减少,纤维化程度减轻,肝组织CVF和脂滴面积占比明显降低(P<0.001);血清中ALT和AST活性及TC、TG和LDL-C水平明显降低(P<0.001),HDL-C水平明显升高(P<0.001);肝组织中IL-6和α-SMA mRNA和蛋白表达水平明显降低(P<0.001),IFN-γ mRNA和蛋白表达水平明显升高(P<0.001),p-STAT3/STAT3、p-JAK1/JAK1和p-JAK2/JAK2比值明显降低(P<0.001),p-STAT1/STAT1比值明显升高(P<0.001)。结论:芬戈莫德可改善T2DM小鼠糖脂代谢紊乱、肝功能损伤和肝组织内脂质沉积,减轻肝纤维化,其作用机制可能与上调IFN-γ和p-STAT1表达及下调IL-6和p-STAT3表达有关。
关键词：芬戈莫德;;2型糖尿病;;代谢相关脂肪性肝病;;肝纤维化;;代谢紊乱
基金资助：河北省卫健委医学科学研究课题计划项目（20241681,20250216）;; 河北省唐山市科技局自然科学基金资助项目（H2024105016）
