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作者：周建国;姜红建;朱其辉;张耿强;邓琪琳;齐玲;李凯舒;于洪泉;
单位：吉林大学第一医院神经肿瘤外科;广州医科大学附属清远医院神经外科;
摘要：目的：探讨通用转录因子2I (GTF2I)在胶质母细胞瘤（GBM）替莫唑胺化疗抵抗中的作用，并阐明其作用机制。方法：基于转录因子预测网站（PROMO网站），生物信息学分析GBM组织中甲基转移酶1 (DNMT1)、损伤特异性DNA结合蛋白1 (DDB1)、染色盒同源物5 (CBX5)和着色性干皮病基因组C (XPC)的共同转录因子，并基于癌症基因组图谱（TCGA）数据库进行DDB1、CBX5、XPC和DNMT1与GTF2I和甲基鸟嘌呤甲基转移酶（MGMT）的相关性分析及生存分析。分别用小干扰序列（siRNA）转染并沉默人脑多形性成胶质细胞瘤T98细胞和人脑胶质瘤LN229细胞中MGMT及GTF2I的基因表达，采用实时荧光定量PCR (RT-qPCR)法检测上述基因的mRNA表达水平。沉默GTF2I基因后，平板克隆形成实验检测肿瘤细胞的集落形成能力，CCK-8法检测细胞对替莫唑胺的敏感性。结果：生物信息学分析，GBM组织中DDB1、 CBX5、 XPC和DNMT1表达水平与GTF2I表达水平呈显著正相关关系（P<0.05），与MGMT表达水平呈负相关关系（P<0.05）;GTF2I表达水平与MGMT表达水平呈显著负相关关系（P<0.05）。剔除未接受替莫唑胺治疗的GBM患者的生存分析，GTF2I高表达的患者总体生存时间降低。沉默MGMT基因后，人脑胶质瘤T98细胞中GTF2I、 DDB1、 CBX5和XPC mRNA表达水平升高（P<0.001）；沉默GTF2I基因后，人脑胶质瘤LN229细胞中MGMT mRNA表达水平升高（P<0.05），而DDB1、CBX5、XPC和DNMT1 mRNA表达水平明显降低（P<0.05或P<0.001）。平板克隆形成实验，沉默GTF2I基因前后，细胞集落形成能力比较差异无统计学意义（P=0.138）;CCK-8法检测，与对照组比较，观察组细胞活力明显降低（P<0.05）。结论：转录因子GTF2I可以调控MGMT、DDB1、CBX5和XPC等关键DNA损伤修复蛋白的mRNA表达，参与GBM细胞替莫唑胺化疗抵抗，可能是GBM潜在的治疗新靶点。
关键词：胶质母细胞瘤;;替莫唑胺抵抗;;通用转录因子2I;;甲基鸟嘌呤甲基转移酶;;关键DNA损伤修复基因
基金资助：吉林省卫健委卫生健康科技能力提升项目（2021LC007）;; 广东省卫健委医学科学技术研究基金资助项目（A2022125,A2023486）;; 广东省科技厅自然科学基金面上项目（2021A1515010716）
