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作者：付祎珑;林益游;刘福才;陈林;邱剑楠;梁霄;窦晓兵;
单位：浙江中医药大学生命科学学院;浙江大学医学院附属邵逸夫医院普外科,浙江省肝脏疾病多组学精准诊治重点实验室;
摘要：目的 基于网络药理学和动物实验探讨橙皮素对非酒精性脂肪性肝病的保护作用。方法 通过SwissTarget Prediction、 pharmMapper、 TargetNet等数据库收集橙皮素的潜在靶点，并通过GeneCards、 OMMI、 DrugBank等数据库筛选非酒精性脂肪性肝病的靶点，构建“药物-靶点-疾病”网络；基于蛋白质-蛋白质相互作用网络进行基因本体功能和通路富集分析，并通过分子对接验证核心靶点。采用高脂饮食诱导非酒精性脂肪性肝病小鼠模型，橙皮素（150mg/kg）干预4周，进行葡萄糖耐量试验和胰岛素耐量试验。检测血清和肝脏代谢指标，HE染色和油红O染色观察肝组织病理变化，Western blot法检测MAPK信号通路相关蛋白表达。结果 网络药理学分析显示，橙皮素与非酒精性脂肪性肝病共有150个交集靶点，可能通过MAPK信号通路改善非酒精性脂肪性肝病，并筛选得到可能的关键靶点EGFR、 ESR1、 HSP90AA1、 SRC、 BCL2等。体内实验结果表明，橙皮素能改善非酒精性脂肪性肝病小鼠的代谢紊乱、肝脏炎症及脂质沉积，降低血清TC、 TG、 ALT、 AST水平及肝组织TC、 TG水平，改善胰岛素抵抗及葡萄糖耐量，抑制MAPK信号通路中p38、 ERK1/2、 JNK磷酸化，减轻肝脏损伤。结论 橙皮素与多种核心靶点具有较高的亲和力，可能通过多靶点调控机制发挥对非酒精性脂肪性肝病的改善作用，其机制可能与抑制MAPK信号通路、调节脂质代谢平衡及抑制炎症反应有关。
关键词：橙皮素;;非酒精性脂肪性肝病;;MAPK信号通路;;网络药理学;;分子对接
基金资助：国家自然科学基金（82374102,82472718）;; 国家卫健委-浙江省卫生健康重大科技计划重大项目（WKJ-ZJ-2407）;; 浙江省科技厅“领雁”计划项目（2024C03049）;; 杭州市科技局农业与社会发展领域重点项目（20231203A09）
