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作者：毛清雯;石岩;杨宇峰;
单位：辽宁中医药大学;
摘要：目的 借助孟德尔随机化(Mendelian Randomization,MR)方法，探究高脂血症与2型糖尿病间的遗传关联，明确循环炎症因子在二者关系里的潜在中介作用。方法 运用公开全基因组关联研究(Genome-wide association study,GWAS)数据，高脂血症数据源自GCST90475724(含436 724例，其中病例17 425例)，2型糖尿病数据取自LOH P R等人针对468 298例欧洲人群的研究，炎症因子数据源于TRAYLOR M的血浆蛋白质组研究(筛选出91个可分析的炎症因子)。通过两样本双向MR分析评估高脂血症与2型糖尿病的总效应，采用两步MR法开展中介分析:先确定高脂血症对炎症因子的因果效应，再评估炎症因子对2型糖尿病的影响，进而量化直接效应与中介效应。工具变量单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms,SNPs)选取以P<5×10~(-8)为显著关联标准，经连锁不平衡筛选(R~2<0.001，阈值10 000 kb)及F统计量(> 10)保障工具变量有效性。以逆方差加权(inverse variance weighted,IVW)为主要分析方法，辅以最大似然法、加权中位数法、MR-Egger回归及MR-PRESSO等敏感性分析验证结果稳健性。结果 高脂血症与2型糖尿病存在显著关联(OR=1.748,95%CI=1.013-3.015,P=0.044)，且无显著异质性与水平基因多效性。中介分析发现7种炎症因子与2型糖尿病相关，其中成纤维细胞生长因子21(fibroblast growth factor21,FGF21,OR=1.595,P=0.009)为风险因素，成纤维细胞生长因子19(fibroblast growth factor19,FGF19,OR=0.807,P=0.001)为保护因素。进一步分析表明，白细胞介素-4(Interleukin-4,IL-4,OR=1.089,P=0.012)和FGF19(OR=0.863,P=0.043)或可作为中介因子，参与高脂血症对2型糖尿病的因果路径。结论 研究揭示高脂血症与2型糖尿病的遗传因果关系，证实特定炎症因子在两者关联中的中介作用。同时，中医药在治疗两疾病中发挥重要作用，为通过调控炎症因子预防或治疗2型糖尿病提供遗传学证据及重要手段。
关键词：高脂血症;;2型糖尿病;;孟德尔随机化;;炎症因子;;中介效应;;遗传关联;;公开全基因组关联研究(Genome-wide association study,GWAS);;中医药
基金资助：国家中医药管理局青年岐黄学者项目(国中医药人教函[2022]256号);; 辽宁省中央引导地方科技发展专项-辽宁省糖尿病中医病证结合重点实验室(2019JH6/10200009);; 辽宁省科技计划联合计划自然科学基金项目(2024-BSLH-152);; 辽宁省科学技术计划项目(2023JH2/101300050);; 辽宁省教育厅高校基本科研项目(JYTZD2023197)
