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作者：张术姣;张帅星;曹梓静;白雪慧;吴玲;邓媛媛;张赛;马钰;刘伟敬;张勉之;
单位：北京中医药大学东直门医院;北京中医药大学东直门医院中医内科学教育部重点实验室;北京中医药大学东方医院;天津中医药研究院;
摘要：目的 探讨五味子合剂(Schisandrae mixture, SM)对糖尿病肾病(Diabetic nephropathy, DN)大鼠肾脏的保护作用及机制。方法 将60只雄性SPF级SD大鼠随机分为对照组、模型组、达格列净(Dagliquin, DA)组、SM高剂量(SM-H)组、SM中剂量(SM-M)组、SM低剂量(SM-L)组，高糖高脂饲料联合链脲佐菌素(Streptozocin, STZ)诱导造模。每4周检测血糖(Glu)、24 h尿蛋白定量(24 hUTP);给药12周后，称取肾质量，采集血清及肾组织，计算肾脏指数(Kidney index, KI);检测血肌酐(Serum creatinine, Scr)、血尿素氮(Blood urea nitrogen, BUN);苏木精-伊红(Hematoxylin-eosin, HE)、六胺银(Silver hexamine, PASM)及马松(Masson)染色观察肾组织病理形态；相应试剂盒检测肾组织丙二醛(Malondialdehyde, MDA)、超氧化物歧化酶(Superoxide dismutase, SOD)及谷胱甘肽(Glutathione, GSH)水平；实时荧光定量PCR(qRT-PCR)和Western Blotting(WB)检测肾组织中缺氧诱导因子-1α(Hypoxia inducible factor-1α,HIF-1α)、血红素氧合酶1(Heme Oxygenase-1,HO-1)的mRNA及蛋白表达量；免疫组化检测肾组织谷胱甘肽过氧化物酶4(Glutathione Peroxidase 4,GPX4)及酰基辅酶A合成酶长链家族成员4(Acyl-CoA synthetase long-chain family member 4,ACSL4)水平。结果 与对照组相比，模型组病理损伤明显加重；Glu、24hUTP、Scr、BUN及KI明显升高，MDA水平明显升高，SOD、GSH水平明显降低，HIF-1α和HO-1的蛋白及mRNA表达水平明显升高，GPX4表达水平明显降低，ACSL4表达水平明显升高，差异有统计学意义(P<0.05)。与模型组相比，DA组及SM各组病理损伤明显减轻；Glu、24hUTP、Scr、BUN和KI均降低，肾组织MDA水平降低，SOD、GSH水平增高，其中以SM-H组上述各指标变化最为明显，并且除SM-L组BUN、MDA及SOD外均有统计学意义(P<0.05);SM-H组HIF-1α和HO-1的蛋白及mRNA水平明显升高，GPX4表达水平明显升高，ACSL4表达水平明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)。结论 SM对DN具有一定肾保护作用，可能与调控HIF-1α/HO-1通路减轻氧化应激及调控GPX4/ACSL4通路抑制铁死亡有关。
关键词：糖尿病肾病;五味子合剂;氧化应激;铁死亡;HIF-1α/HO-1通路;GPX4/ACSL4通路
基金资助：国家自然科学基金项目(82074242,82074361,82374382); 天津市中医药研究院附属医院科研项目(2022008); 北京中医药大学“解码中医”揭榜挂帅项目(2023-JYB-JBZD-037)
