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作者：李晓荣;胡威威;田春辉;
单位：衡水市人民医院;
摘要：目的 探讨替米沙坦联合羟苯磺酸钙通过调控微小RNA(miR)-204/含Src同源2结构域蛋白酪氨酸磷酸酶(SHP)2轴对高血压合并糖尿病大鼠慢性肾损伤的影响及作用机制。方法 用链脲佐菌素-烟酰胺处理雄性Wistar大鼠诱发糖尿病高血压，并在接下来的1 w内进行单侧输尿管结扎，以建立患有高血压和糖尿病的慢性肾脏病(CKD)大鼠模型。54只大鼠随机分为9组：sham(假手术对照)组、CKD(模型)组、替米沙坦组[给予25 mg/(kg·d)替米沙坦治疗]、羟苯磺酸钙组[25 mg/(kg·d)羟苯磺酸钙治疗]、替米沙坦联合羟苯磺酸钙组[12.5 mg/(kg·d)替米沙坦和12.5 mg/(kg·d)羟苯磺酸钙治疗]、agomir-NC组(5 nmol agomir-NC治疗)各6只、miR-204 agomir组(5 nmol miR-204 agomir治疗)、sh-NC组(5 nmol sh-NC治疗)、sh-SHP2组(5 nmol sh-SHP2治疗)。采用酶联免疫吸附试验检测血清肌酐(CRE)、血清尿素水平。TUNEL法、苏木素-伊红及碘酸希夫(PAS)染色测定细胞凋亡和肾组织病理损伤。实时荧光定量聚合酶链反应(qRT-PCR)检测肾组织中miR-204和SHP2表达。双荧光素酶实验验证miR-204和SHP2的结合关系。结果 与sham组比较，CKD组血清CRE水平明显升高(P<0.05)。与CKD组比较，替米沙坦、羟苯磺酸钙单独治疗可以明显降低血清CRE和尿素水平，但替米沙坦联合羟苯磺酸钙较单独治疗效果更显著(P<0.05)。HE和PAS染色显示，与sham组比较，CKD组肾小管组织严重受损，肾小管上皮细胞紊乱，炎症细胞浸润增加；与CKD组比较，替米沙坦或羟苯磺酸钙单独治疗在一定程度上抑制了这些变化，替米沙坦联合羟苯磺酸钙组肾小管组织损伤程度得到明显改善。与sham组比较，miR-204在CKD大鼠肾组织中明显低表达，而SHP2在肾组织中明显上调，替米沙坦或羟苯磺酸钙单独治疗或联合治疗可明显提高miR-204表达，明显降低SHP2在肾组织中的表达(P<0.05)。与CKD组比较，过表达miR-204或抑制SHP2可以明显减轻高血压合并糖尿病的CKD大鼠的肾组织病理损伤(P<0.05)。结论 替米沙坦联合羟苯磺酸钙可能通过调控miR-204/SHP2轴改善高血压合并糖尿病的慢性肾损伤。
关键词：替米沙坦;;羟苯磺酸钙;;微小RNA(miR)-204;;含Src同源结构域蛋白酪氨酸磷酸酶(SHP)2;;糖尿病合并高血压;;慢性肾损伤
基金资助：衡水市科学技术研究与发展计划项目(2021014089Z)
