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作者：于小寒;刘云涛;王大伟;
单位：广州中医药大学第一附属医院心血管内科;广州中医药大学第二附属医院急诊科;广州中医药大学中医药广东省实验室;广州中医药大学中医证候全国重点实验室;
摘要：目的 基于磷酸化(p)-丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)14/p-激活转录因子(ATF)2信号轴探讨人参皂苷Rb3缓解心肌肥大治疗射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)的作用机制。方法 在中药系统药理学数据库与分析平台(TCMSP)、BATMAN-TCM、PharmMapper和Genecards数据库中检索得到人参皂苷Rb3的作用靶点，在GeneCards和比较毒物基因组数据库(CTD)中检索获得HFpEF的疾病靶点，将人参皂苷Rb3的作用靶点与HFpEF疾病靶点取交集即为人参皂苷Rb3治疗HFpEF的作用靶点，通过String平台获得人参皂苷Rb3治疗HFpEF靶点的蛋白互作网络，并对人参皂苷Rb3治疗HFpEF的靶点进行基因本体论(GO)及京都基因与基因组百科全书(KEGG)通路富集分析。根据网络药理学结果使用AutoDock Vina对人参皂苷Rb3及MAPK14进行分子对接验证。后续将H9C2心肌细胞分为空白组、模型组、Rb3-50组、Rb3-100组，除空白组外，其余各组运用饥饿后给予去氧肾上腺素(PE)诱导构建HFpEF细胞肥大模型，Rb3-50组及Rb3-100组在造模基础上分别给予50及100μmol/L人参皂苷Rb3给药处理，采用Western印迹检测p-MAPK14、p-ATF2、心房钠尿肽(ANP)及B型钠尿肽(BNP)蛋白表达。结果 得到人参皂苷Rb3作用靶点共256个，HFpEF疾病靶点2 184个，取交集获得人参皂苷Rb3治疗HFpEF潜在作用靶点75个，其中包括MAPK14,GO富集分析显示，靶点主要的分子功能为转录因子结合等，涉及信号通路最多的靶点主要为MAPK8、MAPK14、胱天蛋白酶(CASP)3等。分子对接显示，人参皂苷Rb3与MAPK14结合能为-8.9 kCal/mol,结合紧密。细胞实验证明，与空白组相比，模型组p-MAPK14、p-ATF2、ANP和BNP蛋白表达显著升高(P<0.05,P<0.01,P<0.001),而在给予100μmol/L人参皂苷Rb3处理后上述指标显著下降(P<0.05)。结论 人参皂苷Rb3可通过抑制p-MAPK14/p-ATF2信号轴表达，降低ANP、BNP蛋白表达从而缓解心肌细胞肥大，治疗HFpEF。
关键词：网络药理学;;分子对接;;人参皂苷Rb3;;射血分数保留型心力衰竭(HFpEF);;心肌细胞肥大;;p-丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)14/p-激活转录因子(ATF)2信号轴
基金资助：国家自然科学基金课题(82374239);; 中医药广东省实验室科技研发培植项目(HQL2024PZ028);; 广东省重点领域研发计划-中医证候全国重点实验室(2020B1111100004)
