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作者：贺茹莆;解沛涛;田雪梅;刘敏;王丹;郝海玲;卢立山;
单位：鄂尔多斯市中心医院药剂科;
摘要：目的 探讨细胞衰老在肝癌发生发展过程中的作用和机制，通过识别生物标志物和构建预测模型对患者进行分层，从而实现个体化肝癌治疗策略。方法 癌症基因组图谱(TCGA)数据库和基因表达综合数据库(GEO)GSE14520(GPL3921)分别被用作实验队列和验证队列。结合CellAge数据库获得衰老相关的肝癌基因表达矩阵和临床信息，计算并筛选出差异基因。将GEPIA2在线数据工具中与总生存期相关的差异基因用于Lasso-Cox回归分析。通过最佳λ值和特征基因计算风险评分，按其平均数将患者分为高风险组和低风险组，Kaplan-Meier生存曲线对比两组总生存期，受试者工作特征(ROC)曲线评价模型。基于风险评分构建细胞衰老相关肝癌预后的个体化预测模型列线图。比较高风险组与低风险组衰老相关分泌表型释放的细胞因子等和免疫检查点程序性死亡受体(PD)1、程序性死亡配体(PD)-L1、程序性死亡配体(CTLA)4的基因表达水平，进行免疫特性分析。通过人类蛋白图谱(HPA)数据库获取肝正常组织与肝癌组织免疫组化结果，进一步探索构成风险评分的蛋白表达。结果 TCGA和CellAge数据库收集了371例肝癌患者和272个细胞衰老相关基因表达谱，筛选出82个差异基因，富集于细胞周期和细胞衰老相关途径。GEPIA2数据库中与总生存期相关的差异基因41个，经Lasso-Cox回归后获得6个特征基因，分别为甘油醛-3-磷酸脱氢酶(GAPDH)、G蛋白耦联受体激酶(GRK)6、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)、转化酸性卷曲螺旋蛋白(TACC)3、Fas活化丝/苏氨酸激酶(FASTK)、HRas原癌基因(HRAS)。单因素Cox生存回归分析中，风险评分是肝细胞癌(LIHC)独立预后因素(HR 4.44,95%CI 2.550～7.736,P<0.001)。Kaplan-Meier生存曲线显示，高风险组总生存期显著缩短(P<0.001),GEO的验证队列结果一致。基于衰老相关风险评分、年龄、T分期、M分期构建列线图，可估计肝癌患者1、2、3、5年生存率，C指数为0.681。高风险组几种衰老相关分泌表型显著上调并倾向于高表达PD-L1、PD1和CTLA4,且与总生存期相关。免疫组化结果显示，与邻近正常组织相比，肿瘤中GRK6、G6PD、TACC3、HRAS蛋白表达均显著升高。结论 基于风险评分的列线图对肝癌患者生存期有一定预测作用，6个特征基因有成为预后和免疫治疗反应预测生物标志物的潜力。
关键词：肝癌;;细胞衰老;;预测模型;;衰老相关分泌表型
基金资助：内蒙古自治区自然科学基金项目(2020MS08177)
