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作者：李月;万佳琦;杨欣彤;宋宝全;李菲;彭洪薇;
单位：南昌大学江西医学院第一附属医院药学部;南昌大学江西医学院药学院;南昌大学江西医学院第一附属医院血液科,江西省血液疾病重点实验室;
摘要：目的：探讨维奈克拉耐药的急性髓系白血病细胞株对铁死亡的易感性，并利用转录组与代谢组学分析方法揭示其潜在的分子机制。方法：通过低剂量浓度递增法构建维奈克拉耐药AML细胞株；CCK-8法检测细胞对化疗药物的敏感性；利用转录组与代谢组学分析方法评估耐药细胞株的铁死亡易感性；Westernblot检测细胞中GPX4、SLC7A11蛋白的表达；流式细胞术检测细胞死亡和脂质过氧化物水平；最终应用DEPMAP及TCGA数据分析铁死亡基因对AML患者疾病预后的影响。结果：维奈克拉耐药细胞株表现出对铁死亡诱导剂RSL3、APR246和索拉非尼敏感。铁死亡抑制剂Fer-1能够部分抑制由这些诱导剂引起的细胞死亡。与亲代细胞相比，耐药细胞株中与铁死亡相关的代谢物和基因表达水平发生了显著变化。特别是SLC7A11、GPX4的异常表达可能提示其在耐药机制中的重要作用。DEPMAP数据分析发现GPX4对AML的细胞生存更为重要，TCGA数据提示GPX4高表达可能与AML患者的总生存期缩短有关，NPM1及IDH1R132突变阳性患者倾向表现出更高的GPX4表达。结论：维奈克拉耐药AML细胞株对铁死亡保持易感性，GPX4高表达可能是AML不良预后的重要标志之一。调节铁死亡相关基因和代谢物的表达可能能够提高维奈克拉的疗效，为AML患者提供了潜在的治疗方向。
关键词：急性髓系白血病;;维奈克拉耐药;;铁死亡;;转录组学;;代谢组学
基金资助：国家自然科学基金（81860035）;; 江西省科技厅主要学术与技术带头人青年项目（20204BCJ23024）
