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作者：张岚;任育烨;陈玮;胡文雅;赵晨曦;苏丽萍;
单位：山西医科大学第一医院血液科;山西省肿瘤医院/中国医学科学院肿瘤医院山西医院/山西医科大学附属肿瘤医院血液内科;山西省肿瘤医院淋巴瘤精准诊疗研究山西省重点实验室;
摘要：目的：探讨在骨髓增生异常综合征（MDS）中TP53基因不同突变状态（野生型/突变型）对地西他滨（DAC）耐药性的影响，并筛选耐药相关调控基因。方法：选用2种TP53状态差异的MDS细胞：M-07e:野生型；SKM-1:突变型，用递增浓度（0、0.5、1、5和10μmol/L）的地西他滨干预0-72 h后，采用CCK-8法检测细胞活力。通过RNA-Seq转录组测序和甲基化组学分析，筛选与耐药相关的关键基因。结果：CCK-8实验结果显示DAC对M-07e和SKM-1细胞活力的抑制作用呈时间和剂量依赖性（SKM-1耐药性最强，IC_(50)=5μmol/L vs M-07e IC_(50)=0.5μmol/L,P<0.01）。基因表达分析结果显示，M-07e细胞经DAC处理后共鉴定到662个上调基因和452个下调基因；SKM-1细胞经DAC处理后共发现515个上调基因和73个下调基因。蛋白质组学检测显示：DAC处理的M-07e细胞中共鉴定117个上调蛋白和136个下调蛋白；DAC处理的SKM-1细胞中发现91个上调蛋白和46个下调蛋白。通过整合分析上调基因和蛋白表达谱，共筛选出181个候选基因。甲基化组学分析发现884个低甲基化基因中存在高敏感位点和高CpG密度区域，其中与上述181个候选基因存在交集的共31个基因，GO功能富集分析表明这31个基因主要参与细胞分化正调控、结合过程负调控以及细胞组分组织负调控等生物学过程。结论：TP53突变通过表观遗传重编程介导DAC耐药，靶向这些基因可能改善TP53突变型MDS的预后。
关键词：TP53基因;;骨髓增生异常综合征;;地西他滨;;耐药机制;;表观遗传调控
基金资助：山西省重点实验室开放课题项目（KFKT2024003）;; 山西省科技合作交流专项（202304041101043）
