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作者：吴牧耘;张杰;易娜妍;崔兴;
单位：山东中医药大学第一临床医学院;山东中医药大学附属医院血液科;山东中医药大学第二附属医院肿瘤血液科;
摘要：目的：通过体内外实验系统探究多发性骨髓瘤（MM）细胞来源外泌体介导的长链非编码RNA(lncRNA)MALAT1对血管新生的调控作用及其分子机制。方法：基于GEO数据库GSE72213数据集筛选MM患者与对照组的差异表达基因，确定MALAT1为候选分子。采用RNA荧光原位杂交FISH技术检测MALAT1在MM患者骨髓中的亚细胞定位，并根据其表达水平将患者分为高危组和低危组，观察不同分组间的生存差异。通过免疫组织化学（IHC）染色结合显微镜计数，评估MALAT1表达水平与血管内皮生长因子A(VEGFA)、微血管密度（MVD）的相关性。通过注射U266细胞来源的外泌体建立皮下荷瘤小鼠模型。通过测量肿瘤大小、苏木精-伊红染色法，以及VEGFA、CD31和Ki67的免疫组化染色，评估外泌体介导的lncMALAT1对肿瘤血管新生的影响。在HUVEC细胞中，通过管形成实验及检测MALAT1和VEGFA水平，探究敲除MALAT1后的U266细胞来源外泌体对血管新生的作用。为进一步探讨潜在调控机制，应用TargetScan和miRanda软件预测MALAT1下游miRNA及其靶向的mRNA，并使用Cytoscapev3.10.2构建ceRNA网络。结果：生物信息学分析表明，MALAT1在MM患者中高表达。临床研究结果表明，高危组患者的总生存期明显缩短，MALAT1表达水平与VEGFA、MVD表达均呈显著正相关（R~2=0.728,R~2=0.527），且高MALAT1水平与MM患者预后不良密切相关。体内外实验均证实，骨髓瘤细胞来源的外泌体能促进血管新生，而敲除MALAT1则能有效逆转该效应。MALAT1可能通过竞争性结合hsa-miR-140-5p，减少其对VEGFA基因的抑制作用，形成MALAT1/miR-140-5p/VEGFA调控轴，从而促进血管内皮细胞的增殖与迁移。结论：外泌体lncMALAT1通过调节VEGFA促进MM中的血管生成，可能作为MM预后评估的生物标志物及抗血管治疗的潜在靶点。
关键词：多发性骨髓瘤;;血管新生;;lncRNA;;外泌体
基金资助：国家自然科学基金面上项目（82274491、82074348）;; 山东省自然科学基金创新发展联合基金项目（ZR2023LZL009）
