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作者：赵海梅;魏东晖;常潇静;曹洁;
单位：天津医科大学总医院呼吸与危重症医学科;
摘要：目的 探究间歇低氧(IH)对肺腺癌转移的影响及作用机制。方法 将A549、H1299细胞分别分为常氧对照组(NC组或IH 0 h组)、不同IH时间组[6 h IH+18 h常氧(IH 6 h组)、12 h IH+12 h常氧(IH 12 h组)、24 h IH(IH 24 h组)]、常氧+埃拉斯汀(NC+Erastin, NE组)、IH+Erastin(IHE组)、常氧+核因子E2相关因子(NRF)2抑制剂(NC+ML385,NM组)、IH+NRF2抑制剂(IH+ML385,IHM组)。Lewis肺腺癌转移小鼠随机分为常氧对照(NC)组、IH组、IH+NRF2抑制剂(IH+ML385,IHM)组、IH+Erastin (IHE)组。采用划痕实验评估细胞迁移；逆转录聚合酶链反应(qRT-PCR)检测NRF2及谷胱甘肽过氧化物酶(GPX)4 mRNA;Western印迹检测肺转移瘤组织中上皮间充质转化(EMT)的标志性蛋白[E-钙黏蛋白(cadherin)、N-cadherin及波形蛋白(Vimentin)]表达及t-NRF2、p-NRF2、n-NRF2、c-NRF2、血红素加氧酶(HO)-1蛋白表达和溶质载体家族7成员(SLC7A)11、GPX4表达；通过试剂盒检测铁离子水平。结果 与NC组对比，IH明显促进A549和H1299细胞迁移及Lewis肺腺癌小鼠肺内转移(P<0.05);IH干预的小鼠肺转移瘤中NRF2和GPX4 mRNA水平明显升高(P<0.05)。IH通过诱导A549和H1299细胞中NRF2的磷酸化明显促进NRF2/HO-1通路的表达及增强铁死亡的敏感性(P<0.05);Erastin诱导IH干预A549和H1299细胞中铁死亡的表达，明显逆转IH诱导小鼠Lewis肺腺癌EMT发生(P<0.05);ML385明显抑制NRF2的核转位激活铁死亡，明显逆转IH诱导小鼠Lewis肺腺癌EMT的表达(P<0.05)。结论 IH通过激活NRF2/HO-1通路、抑制铁死亡的表达，促进肺腺癌中EMT及转移。
关键词：阻塞性睡眠呼吸暂停;;间歇低氧;;铁死亡;;肺腺癌;;转移;;核因子E2相关因子(NRF)2
基金资助：国家自然科学基金(81970084)
